Угроза прерывания беременности. Диагностика и тактика .

Угроза прерывания беременности. Диагностика, тактика, лечение

Амельхина И.В.

Частота угрозы прерывания беременности стабильна и в последние годы не уменьшается – 15-20%. Во многом это объясняется планированием беременности в старшем репродуктивном возрасте.

Частота перинатальной и детской заболеваемости у пациенток с длительной угрозой прерывания в 2,5-7 раз превосходит общепопуляционную, из-за того, что в каждом втором случае данная беременность осложняется фето-плацентарной недостаточностью и хронической гипоксией плода.

Терминология (МКБ)

020.0 – угроза выкидыша – с начала гестации до 21 недели 6 дней.

060.0 – угроза преждевременных родов – с 22 недель до 36 недель 6 дней.

Пути реализации угрозы прерывания беременности

1. Потеря беременности. Неразвивающаяся беременность или самопроизвольный выкидыш от зачатия до 21 недели 6 дней.

2. Преждевременные роды (ПР)

* Очень ранние ПР– с 22 недели по 27 неделю и 6 дней.

* Ранние ПР– с 28 недели по 30 неделю и 6 дней.

* ПР – с 31 недели по 33 неделю и 6 дней.

* Поздние ПР– с 34 недели по 36 недель и 6 дней.

3. Течение беременности на фоне длительной угрозы прерывания беременности с развитием плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода.

4. Физиологическое течение беременности.

Путь реализации будет зависеть от профессионализма врача, возможностей лечебного учреждения и адекватного контакта врача и пациента.

Общепринятая международная тактика ведения беременности – вторичная профилактика.

Стандартные общепринятые методы обследования не могут прогнозировать развитие осложнений беременности, а только констатируют их развитие.

При постановке на учет важно сформировать группу риска и провести первичную профилактику осложнений до 18 недель гестации (срока полного формирования плаценты), поскольку именно данные анамнеза позволяют прогнозировать риски и разработать комплекс профилактических мероприятий.

Факторы риска, связанные с ранней потерей беременности (клинический протокол, «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения», 2016 г.)

* Поздний репродуктивный возраст.

* Вредные привычки.

* Хронические заболевания матери.

* Инфекционные заболевания матери.

* Прием некоторых лекарственных средств.

* Ожирение.

* Предыдущие потери беременности на ранних сроках.

* Аномалии и органические заболевания половых органов.

* Токсины и профессиональные вредности.

* Другие факторы – лихорадка, непосредственная травма плодного яйца (инвазивная диагностика), дефицит фолиевой кислоты.

Факторы риска, ошибочно ассоциируемые с ранней потерей беременности

* Авиаперелеты.

* Тупая травма живота.

* Использование КОК до беременности.

* Физические упражнения.

* Вакцинация от ВПЧ.

* Сексуальная активность.

* Стресс.

* Предыдущие аборты по желанию.

Факторы риска преждевременных родов (клинический протокол, «Преждевременные роды», 2013 г.)

1. Относящиеся к прошлым беременностям и\или перенесенным операциям: 1 и более ПР в анамнезе, 1 и более поздних выкидышей, 2 и более медабортов, высокий паритет родов (4 и более), конизация или ампутация шейки матки.

2. Относящиеся к данной беременности: низкий социально-экономический статус, стрессовая ситуация на работе и дома, возраст младше 18 и старше 34 лет, многоплодная или индуцированная беременность, зависимость (алкогольная, лекарственная, наркотическая), пародонтит.

3. Способствующие развитию ПР при данной беременности: цервико-вагинальная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, маточные кровотечения, предлежание плаценты, ПОНРП, многоводие, преждевременное созревание шейки матки, тяжелая экстрагенитальная патология, сахарный диабет, гипертермия, хирургические вмешательства при данной беременности, травмы.

Факторы, достоверно повышающие риск потерь беременности (клинические рекомендации международных организаций)

* Социально-демографические – возраст матери старше 35 лет, возраст отца старше 45 лет, низкий вес до беременности.

* Стрессы.

* Регулярное употребление алкоголя.

* Акушерские – паритет, невынашивание в анамнезе, аборты, бесплодие, беременность после ВРТ.

В РФ проводится расширенная оценка перинатальных факторов риска по модифицированной таблице О.Г. Фролова и Е.Н. Николаева, включающей помимо вышеуказанных факторов экстрагенитальные и гестационные, что позволяет своевременно сформировать группу риска и расширить перечень стандартных исследований.

Дополнительные обследования для женщин с привычным невынашиванием (О26.2), предусмотренные приказом 572н от 2012 г

Обязательные обследования включают: посев мочи, регулярную УЗ цервикометрию с 1 триместра беременности, допплерометрию МПК и ППК с 25 недели беременности, КТГ с 33 недель еженедельно, консультации генетика и эндокринолога.

Дополнительные по показаниям при эндокринных, инфекционных, иммунологических и тромбофилических факторах невынашивания.

Причины угрозы прерывания беременности

* Генетические.

* Эндокринные – гипоэстрогения, гиперандрогения, гиперпролактинемия, гипотериоз, сахарный диабет.

* Инфекционные.

* Иммунологические – аутоиммунные, аллоиммунные.

* Тромбофилические. Генетические – высокого тромбогенного риска: мутация Лейдена (FV), протромбина (FII), дефицит антитромбина III, протеина С, S. Низкого тромбогенного риска: полимофизмы генов PAI-I, фибриногена, тромбоцитарных рецепторов, фермента ADAMTS-13. Приобретенные: АФС, гипергомоцистеинемия.

* Маточные – пороки развития, генитальный инфантилизм, гипоплазия матки, ИЦН, внутриматочные синехии, миома матки и т.д.

В первом триместре доминируют генетические и эндокринные, во втором и третьем – инфекционные. При детальном обследовании – у каждой второй обнаруживаются тромбофилические нарушения. А триггерами невынашивания, как правило, становятся экстрагенитальные заболевания.

Патогенез угрозы прерывания беременности независимо от этиологии

* Отсутствие адекватного распознавания фетальных антигенов.

* Нарушение соотношения Т-хелперов класса 1 и 2 с преобладанием провоспалительных цитокинов и реакцией иммунного отторжения беременности.

* Микротромбоз сосудов, формирующейся плаценты.

* Нарушение первой (6-8 недель) и второй (14-16 недель) волн инвазии трофобласта в эндометрий и миграции клеток цитотрофобласта в стенки спиральных артерий.

* Итог – потеря беременности.

Эндокринные причины приводят к нарушению секреции ФСГ и ЛГ в 1 фазу менструального цикла – к раннему или позднему пику ЛГ, неполноценному фолликулогенезу. В итоге снижается уровень прогестерона, развивается недостаточность лютеиновой фазы, нарушается секреторная трансформация эндометрия, происходит недоразвитие желез, стромы, сосудов. Итог – дефицит эндометриального кровотока и неадекватная инвазия трофобласта.

Генетические причины – неадекватное распознавание фетальных антигенов – нарушение соотношения Т-хелперов → снижение рецептивности к прогестерону → недостаточность лютеиновой фазы.

Иммунологические, тромбофилические и инфекционные причины – нарушение соотношения Т-хелперов → снижение рецептивности к прогестерону с дальнейшим каскадом процессов и микротромбоз сосудов формирующейся плаценты. Также инфекционные причины напрямую снижают рецептивность к прогестерону.

Маточные причины практически всегда сочетаются с эндокринными, поэтому также нарушают секрецию ФСГ и ЛГ в 1 фазу цикла со всем последующим каскадом процессов и непосредственно снижают рецептивность к прогестерону.

Методы обследования пациенток угрожаемых по невынашиванию (дополнения к стандартам)

* Бактериологические и вирусологические – бактериальный посев из цервикального канала с чувствительностью к антибиотикам или фемофлор-16, посев на уреаплазму и микоплазму, ПЦР-диагностика хламидий, ВПГ-1,2, ЦМВ, ВПЧ группы высокого онкогенного риска.

* Гемостазиологические – гемостазиограмма, тромбоэластограмма, маркеры повышенного внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димер).

* Иммунологические – определение антифосфолипидных антител – антикардиолипиновых, к бета-2-гликопротеину, аннексину V; волчаночного антикоагулянта, антиотцовских антилейкоцитарных антител.

* Гормональные – определение ТТГ, Т4 свободный, ДГА-S, 17-ОН-прогестерона, общего тестостерона

N.B.:

Согласно рекомендаций международных сообществ, нецелесообразно контролировать уровень прогестерона в крови матери так как: секреция прогестерона пульсирующая; уровень гормона может быть нормальным, но гистология по факту – атипичной из-за недостатка рецептивности эндометрия; эмбрион с хромосомными аномалиями – низкий ХГЧ, и как следствие, низкий уровень прогестерона.

Но! Согласно отечественному клиническому протоколу (2016 г.): целесообразно контролировать уровень прогестерона в крови матери: ниже 25 нмоль\л – это предиктор нежизнеспособной беременности, выше 25 нмоль\л – жизнеспособная беременность, выше 60 нмоль\л – нормальное течение беременности.

* Медико-генетические

- Определение дефектов генов гемостаза, полиморфизма гена регулятора кровяного давления АСЕ.

- Расширенный 1 пренатальный скрининг с определением риска развития преэклампсии включающего показатели PIGF, средних значений PI маточных артерий и артериального давления, учитывая определенные анамнестические и антропометрические данные беременной.

- Неинвазивный пренатальный тест – на определение внеклеточного фетального ДНК. Проводится с 9 недель.

* Консультации специалистов – эндокринолога, гематолога, кардиолога, флеболога.

Важно оценить пациентку, угрожаемую по невынашиванию по шкале рисков венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) во время беременности (Schoenbeck D., 2011) и выбрать правильную тактику тромбопрофилактики.

Комплекс ранней профилактики угрозы прерывания беременности, направленный на улучшение процессов инвазии трофобласта и плацентации

* нарушения в системе гемостаз (генетические маркеры тромбофилий)

Назначаются антиагреганты (курантил – 75-225 мг/сут), антикоагулянты – НМГ (фраксипарин 0,3, клексан 0,4, цибор 2500 МЕ), фолиевая кислота (400 мкг/сут – 5 мг/сут, Магне В6 форте 2т/сут).

* Гормональные нарушения

Назначаются гестагены (утрожестан 200 мг/сут, дидрогестерон 20 мг/сут). С учетом затруднительной диагностики прогестероновой недостаточности и с учетом патогеназа угрозы прерывания, такие пациентки всегда нуждаются в гестагеновой поддержке.

У пациенток с гиперандрогенией, глюкокортикоиды не назначаются, однако в сроки 13, 24, 28 недель, когда эндокринные органы плода вступают в активную продукцию, может повышаться уровень андрогенов и у женщины наблюдается относительная недостаточность прогестерона, поэтому в эти критические сроки, пациенткам с гиперандрогенией рекомендуется гестагенная поддержка.

* Бактериальный вагиноз

1 этап – антисептики (с 1 триместра беременности) флуомизин, гексикон. Антибиотики вагинально со 2 триместра – далацин и метронидазол гель.

2 этап – лактагель, лактожиналь + вагинорм С.

1+2 этапы – профилактика дисбактериоза кишечника пребиотиками.

Если на ранних сроках не удалось выявить пациентку, угрожаемую по невынашиванию и провести первичную профилактику, то констатируется факт угрозы прерывания беременности.

Диагноз угрозы прерывания беременности (020.0)

* Жалобы на тянущие боли внизу живота, сукровичные выделения из половых путей.

* Данные объективного осмотра – тело матки в тонусе или возбудимо при пальпации, шейка матки размягчена, укорочена менее чем на 25 мм.

* Данные УЗИ – участок сокращенного миометрия, длина шейки матки (сомкнутой части) менее 25 мм, Y, V, U образный внутренний зев.

Дифференциальный диагноз

* Патология органов брюшной полости (спастический колит, острый аппендицит).

* Заболевание почек и мочевыводящих путей (пиелонефрит, МКБ, цистит).

* Нарушение питания миоматозного узла (некроз).

* Несостоятельность рубца на матке.

* ПОНРП.

Дальнейшая тактика зависит от выраженности клинической картины

Госпитализация в стационар необходима при неразвивающейся беременности, начавшемся выкидыше, угрозе прерывания с наличием значимых внутриматочных гематом, ИЦН для хирургической коррекции, угрозе преждевременных родов.

В остальных случаях лечение проводится амбулаторно.

Лечение угрозы выкидыша (амбулаторное звено)

020.0 (приказ 572н от 2012 г)

* Производные прегнена (утрожестан, прогестерон, праджисан).

* Производные прегнандиена (дюфастон).

* Транексамовая кислота.

* Препараты магния (магне В6 форте).

020.0 (клинические рекомендации«Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения», 2016 г.)

* Утрожестан 100-200 мг 2 раза в день (200-400 мг\сут.) до 12 недель.

* Дюфастон: угрожающий выкидыш – 40 мг однократно, затем 10 мг через 8 часов до исчезновения симптомов; привычный выкидыш – 10 мг 2 раза в день до 20 недель.

* Транексамовая кислота (умеренные кровяные выделения) 250-500 мг 3 раза в день 5-7 дней.

026.2 (приказ 572н от 2012 г)

* Производные прегнена (утрожестан).

* Производные прегнандиена (дюфастон).

* Транексамовая кислота.

* Препараты магния (магне В6 форте).

* Слабоактивные глюкокортикостероиды (1 группа).

* Антиагреганты.

* Антикоагулянты (НМГ).

* Антимикробные препараты.

N.B.: Недопустимо одновременное назначение двух препаратов, имеющих однонаправленное фармакологическое действие (комбинация различных гестагенов). Недопустимо превышать дозировку препаратов, установленную инструкцией.

Препараты прогестерона – действие

• Улучшение пролиферации трофобласта в 1 и 2 волны инвазии трофобласта за счет снижения выработки провоспалительных цитокинов и активации неоангиогенеза.
• Под действием PIBF способствует выработке ассиметричных антител и ранней сенсибилизации матери отцовскими антигенами.
• Уменьшение сократимости миометрия путем ингибирования формирования щелевидных соединений, предотвращая раскрытие шейки матки.

Терапия угрозы прерывания (амбулаторное звено)

I. Патогенетическая терапия

a) Эндокринный фактор

* Недостаточность лютеиновой фазы: утрожестан 200-400 мг\сутки до 12 недели, дюфастон 20-40 мг\сутки до 20 недели гестации.

* Недостаточность лютеиновой фазы при гиперандрогениях: утрожестан 200-400 мг\сутки до 12 недель, в 24 и 28 недель (критические сроки).

* Недостаточность лютеиновой фазы при гипотериозе: утрожестан 200-400 мг\сутки до 12 недель + L-тироксин 25-100 мкг\сутки.

b) Инфекционный фактор

* Антибактериальная терапия с учетом выделенной флоры + эубиотики + комбинированные антимикотики. Абсолютным показанием к назначению антибиотиков является наличие стрептококков группы В, бессимптомная бактериурия, хламидиоз, гонококковая инфекция. Относительные показания – бактериальный вагиноз.

c) Тромбофилический фактор

* Генетические маркеры тромбофилии высокого тромбогенного риска (мутация Лейдена, протромбина, дефицит протеина С, S): антикоагулянты – НМГ (фраксипарин, клексан, цибор) – в лечебных дозах с цикла зачатия до родов + 6 недель после родов; антиагреганты (курантил); фолиевая кислота + витамины группы В.

* Генетические маркеры тромбофилии низкого тромбогенного риска: антикоагулянты – НМГ (фраксипарин, клексан, цибор) – в профилактических дозах в периоды 1 и 2 волн инвазии трофобласта и при гиперкоагуляционном синдроме; антиагреганты (курантил); фолиевая кислота + витамины группы В.

d) Иммунологический фактор

Лимфоцитотерапия (ЛИТ). Иммуноглобулины (интраглобин, пентаглобин) 50 мл в\в капельно однократно в 12, 24, 36 неделю гестации.

II. Симптоматическая и токолитическая терапия

* Спазмолитики (но-шпа, свечи с папаверином).

* Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин). Назначение коротких курсов после острого токолиза дискутабельно.

* Сульфат магния в\в капельно с переходом на таблетированый препарат магне В6 форте.

III. Профилактика плацентарной недостаточности

* Терапия, направленная на улучшение микроциркуляции (антиагреганты – курантил, трентал, антикоагулянты в профилактических дозах).

* Препараты, регулирующие трофические функции плаценты и плода: нормализующие энергетический обмен (липостабил, эссенциале); воздействующие на клеточный обмен (актовегин).

Дополнительные обследования пациенток с угрозой прерывания беременности

* Гемостазиограмма. Тромбоэластограмма, Д-димер, РКМФ – 1 раз в месяц.

* Бактериальный посев из влагалища и цервикального канала или фемофлор-16 – или ПЦР-диагностика стрептококка группы В каждые 2-3 недели.

* Измерение рН-кислотности влагалища тест-полосками – еженедельно с 12 недель.

* УЗ-цервикометрия – каждые 2-3 недели с 18 недель.

При наличии факторов риска у пациенток, угрожаемых по невынашиванию беременности и отсутствии первичной профилактики в первом триместре – высокий риск развития ИЦН

Истмико-цервикальная недостаточность

ИЦН – это бессимптомное укорочение шейки матки, расширение внутреннего зева, приводящее к разрыву плодного пузыря и потере беременности

Классификация по этиологии

* Функциональная.

* Органическая.

* Врожденная.

Патогенез

Снижение уровня прогестерона или воспаление, что приводит к повреждению внеклеточного матрикса шейки матки. В дальнейшем происходит разрушение фибрилл коллагена, размягчение, укорочение и дилатация шейки.

Диагностика

* Осмотр и оценка по шкале Штембера.

* УЗ-маркеры (длина сомкнутой части менее 25 мм, Y, V, U-образные формы внутреннего зева).

Тактика ведения беременности при ИЦН

* 6 и более баллов по шкале Штембера + УЗ-маркеры ИЦН – коррекция шейки матки.

* При ИЦН до 23 недели. Органическая – хирургическая коррекция + акушерский пессарий, функциональная – акушерский пессарий.

* При ИЦН после 23 недель – акушерский пессарий.

* Контроль бактериального посева из влагалища и цервикального канала, УЗ-цервикометрия каждые 3 недели.

* Гестагенная поддержка до 33 недель.

При отсутствии профилактики растет риск ПР

Преждевременные роды

Факторы риска

* ПР в анамнезе.

* Бактериальный вагиноз.

* Укорочение шейки матки менее 25 мм.

Профилактика ПР

* Измерение рН влагалища тест-полосками с 12 недель 2 раза в неделю (рН более 4,4 – диагностика и лечение).

* УЗ-цервикометрия с 16 недель каждые 3 недели.

* Определение ПСИФР – тест актим-партус.

Лечение угрозы преждевременных родов на уровне амбулаторного звена (060.0)

По приказу 572н от 2012 г

* Бета-2-адреномиметики селективные (гинипрал).

* Препараты магния.

* Дигидропиридиновые производные (нифедипин).

* Производные фенилалкиламина (верапамил).

* Глюкокортикостероиды.

* Антибактериальная терапия бактериального вагиноза.

Клинические рекомендации, протокол «Преждевременные роды», 2013

* Утрожестан 200 мг\сут интравагинально до 33 недель (2,3 триместры по информированному согласию).

* Антибактериальная профилактика при: бессимптомной бактериурии, выявлении в-гемолитического стрептококка в микробиологических посевах, лейкоцитозе с нейтрофильным сдвигом, выявлении высокой колонизации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в бактериальных посевах из влагалища и шейки матки у беременных высокого риска.

* Скрининг и лечение бактериального вагиноза у беременных с ПР в анамнезе (со 2 триместра): метронидазол 500 мг 2 раза (или 250 мг 3 раза) в день внутрь 7 дней; клиндамицин 300 мг 2 раза в день внутрь 7 дней.

Лечение в стационаре (клинические рекомендации, протокол «Преждевременные роды», 2013 г.)

* Профилактика РДС плода (24-34 недели) – бетаметазон или дексаметазон.

* Острый токолиз

- Препараты первой линии: атосибан (действие препарата через 3-5 минут, сокращения полностью прекращаются через 12 часов), нифедипин.

- Препараты второй линии: гинипрал (таблетированный длительный прием по данным современных исследований – не рекомендуется), индометацин.

* Антибактериальная профилактика.

N.B.: Поддерживающая токолитическая терапия неэффективна.

Если, несмотря на все действия, беременность завершилась выкидышем, неразвивающейся беременностью или преждевременными родами, следует определить этиологическую причину и провести вторичную профилактику.

Вопросы

Целесообразно ли сохранять беременность 18-19 недель при ретрохориальной гематоме 90х25 и продолжающихся кровянистых выделений из половых путей без снижения уровня гемоглобина?

Да, поскольку даже большие размеры гематом по данным УЗИ не всегда говорят о прерывающейся беременности. Беременность сохраняется при помощи гестагеновой поддержки, транексамовой кислоты.

В какое время суток Вы рекомендуете введение утрожестана?

Профилактическую дозу – вечером. Если назначена лечебная доза, то утром и вечером. При этом следует помнить, что активное вещество всасывается в течение 3-5 минут, поэтому о выделениях беспокоиться не стоит.

Привычное невынашивание беременности, наличие ВА, гомозиготный тип нарушений фолатного цикла. Стоит ли такой женщине назначить метипред и фолацин?

На первом этапе нужно подтвердить наличие АФС. Метипред на сегодня назначается очень редко, даже при подтвержденном АФС назначение ограничивается НМГ. Фолацин можно использовать от 1 до 4 мг в сутки в зависимости от клинической ситуации.

На каких нормах ТТГ вы работаете? При каком уровне ТТГ направляете к эндокринологу? В 2016 году были выпущены клинические рекомендации эндокринологов, в которых допустимый уровень ТТГ в 1 триместре 25 мМЕ/л, а во 2 и 3 триместрах – до 3. Можно ли назначать лечение самостоятельно, если единственный эндокринолог в клинике считает уровне 3-4 мМЕ/л нормальными?

Мы придерживаемся именно этих рекомендаций и при повышении уровня допустимых значений направляем к эндокринологу. Если попасть к нему быстро нет возможности, назначаем L-тироксин в дозе 75-100 мкг при превышении нормы в 2 раза и 50 мкг при незначительном превышении нормы. В дальнейшем эндокринолог корректирует назначения. Мы не имеем права лечить пациентку с гипотериозом и она должна быть обязательно направлена к эндокринологу. Нужно найти альтернативу. И направить пациентку к эндокринологу в другую клинику.

Что включает в себя коагулограмма?

Коагулограмма стандартная, но к ней необходимо добавлять маркеры внутрисосудистого свертывания: РКМФ и Д-димер.

Нужно ли информированное согласие на назначение утрожестана во 2 и 3 триместрах?

Да, обязательно, поскольку инструкция к препарату предусматривает его прием лишь до 12 недели.

Боли внизу живота на сроке 36 недель, цервикометрия – 18 мм. Какую сохраняющую терапию применить?

Если нет признаков преждевременных родов, токолитическая терапия не показана, только выжидательная тактика.

Показания к назначению глюкокортикоидов?

ВДКН, неклассическая форма, однако, на сегодняшний день считается, что этих пациенток можно вести на лечебных дозировках гестагенов. К назначению глюкокортикоидов нужно относится с большой осторожностью.

В каких случаях выставляется диагноз «привычное невынашивание беременности»?

При двух и более выкидышах или неразвивающихся беременностях.

В каких случаях назначать дюфастон, а в каких утрожестан?

Утрожестан до 12 недели, дюфастон до 20-22 недели, затем вновь утрожестан до 33 недели.

Беременная на 18 неделе гестации принимает профилактичекую дозу утрожестана 200 мг утром. Препарат назначен в стационаре 2 недели назад по поводу угрозы прерывания беременности. Как его перевести на вечерний прием и целесообразно ли это?

На сегодняшний день считается нецелесообразным прием гестагенов, если уже отсутствуют клинические признаки угрозы, поэтому можно просто отменить утрожестан или перевести пациентку на дюфастон по 10 мг 2 раза в день при сохраняющихся симптомах угрозы прерывания.

Целесообразно ли назначение сульфата магния в качестве нейропротектора при угрожающих преждевременных родах?

Препараты магния имеют очень хороший эффект, поэтому их назначение желательно и полезно.

Назначаете ли эстроген дополнительно при доказанной гипоэстрогении? Если да, то до каких сроков?

Самостоятельно назначить препараты эстрогена вы не можете. Их назначает репродуктолог, как правило, до первой волны инвазии трофобласта.