Современные аспекты топической терапии акне в соответствии с клиническими рекомендациями

Современные аспекты топической терапии акне в соответствии с клиническими рекомендациями

Матушевская Е.В.

Частота развития акне в различных регионах мира у людей в возрасте 15-19 лет

Акне — физиологический процесс. Возникает в пубертатном периоде в связи с изменениями гормонального спектра, по разным данным у 85-93% людей и разрешается самостоятельно примерно к 18 годам жизни у подавляющего большинства. 12-15% людей страдают акне и в более старшем возрасте, что уже относится к патологии.

Наиболее высокое распространение акне отмечается в странах «золотого миллиарда»: с хорошим доходом, определенным типом питания (преобладание потребления жира в дневном рационе).

Акне — воспалительное заболевание с хроническим рецидивирующим течением, характеризующееся гиперплазией сальных желез, гиперкератозом и образованием комедонов — сально-роговых пробок в протоках сальных желез с частичной или полной их закупоркой. Комедоны — основной симптом при дифференциальной диагностике.

Клинические формы

* Легкая степень: комедональная и папуло-пустулезная (ограниченная).

* Средняя степень: комедональная и папуло-пустулезная (распространенная).

* Тяжелая степень: узловатая и конглобатная.

В клинической практике эти формы могут перетекать из одной в другую в зависимости от тяжести заболевания.

Акне и синдромы

Акне — один из симптомов тяжелых аутовоспалительных заболеваний:

* РАРА: гнойный артрит, пиодермия, гангренозные акне;

* PASH: гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит;

* РАPASH: гнойный артрит, гангренозная пиодермия, акне, гнойный гидраденит;

* SAPHO: синовит, акне, ладонно-подошвенный пустулез, гиперостоз, остеомиелит.

Акне — воспалительное заболевание

Патофизиология

* Гиперсеборея — основное патофизиологическое звено, без которого невозможно развитие процесса: в подростковом возрасте за счет гормонального взрыва происходит гиперпродукция кожного сала. Выраженность и появление акне во многом генетически детерминировано и зависит от активности рецепторов к андрогенам, PPAR, субстанции Р, активности 5а-редуктазы.

* Гиперкератинизация — фолликулярный гиперкератоз, характеризующий закупорку выводного протока сально-волосяного аппарата.

* Изменение микробиома: P.acnes, RT4/RT5, агрессивная микробиопленка. Играет очень важную роль, поэтому на данном этапе уделяется большее внимание врожденному, а не адаптивному иммунитету.

* Воспаление: врожденный иммунитет, TLR, антимикробные пептиды.

В развитии заболевания играют роль: нейроэндокринная регуляция, диета, генетическая и негенетическая предрасположенность.

Гиперсеборея

Роль рецепторов себоцитов в липогенезе

Себоциты экспрессируют ряд рецепторов:

* мембранные — рецептор к инсулиноподобному ростовому фактору 1 (IGFR-1) и соматотропному гормону;

* серпентиновые — нейротрансмиттеры и пептидные гормоны, кортикотропин-рилизинг гормон, меланокортин, опиаты, каннабиноиды, фактор роста сосудов и гистамин;

* ядерные — к андрогенам, прогестерону, эстрогену, ретиноидам, рексиноидам, витамину А и D;

* пероксисомные активируемые рецепторы (PPARs) играют роль в дифференцировке клеток себоцита и увеличении выработки кожного сала.

Характеристика липидного состава себоцитов

* Снижение общего количества липидов.

* Церамиды — нарушение в составе и количестве. Их разнообразие в коже больных не нарушено (идентифицировано 283 типов). Снижена доля лишь определенных типов: NH, AN, EOS и EOH церамидов.

* Понижение количества длинноцепочечных (˃С18) свободных жирных кислот (СЖК): ↓концентрации линолевой кислоты (С18Н3202) на поверхности кожи. Дефицит линолевой кислоты приводит к закупорке устья фолликул, блокируя выход других СЖК.

Десквамация кератиноцитов

* Нарушен баланс протеолитических ферментов и их ингибиторов — таких как лимфоэпителиальный ингибитор SPINK1.

* При акне, как и при жирной себорее, наблюдается изменение рН в щелочную сторону 6.0: 4.5-5-5 — для женщин, 4.5-5 — мужчин. Является сигналом того, что произошло изменение микробиома в сальной железе.

* У больных с акне наблюдается повышение экспрессии филаггрина в зоне волосяных фолликул, который участвует в формировании эпителиального барьера.

Микробиом кожи

Совокупность микрофлоры здоровой кожи представлена большим разнообразием, принимающей участие в иммунной регуляции кожи, ее защите от патогенной флоры и обменных процессах.

Микробиом себорейных участков кожи отличаются по своему составу, оказывая влияние на течение заболевания.

Микрофлора себорейных зон кожи

* Cutibacterium acnes и St.epidermidis — основные представители.

* Встречаются факультативные аэробы и анаэробы: Micrococcus luteus, Brevibacterium, Pseudomonas, Sarcina spp.

* Не бактериальная флора — дрожжеподобный грибок Malassezia spp, способный самостоятельно вызывать фолликулиты, которые необходимо дифференцировать с акне.

* Demodex folliculorum.

Cutibacterium acnes/Propionibacterium acnes: внесение изменений в таксономию бактерий (2018 г.)

В современной классификации название Cutibacterium acnes включает: Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium and Propionibacterium granulosum.

C.acnes относится к роду Cutibacterium, входит в семейство пропионовокислых бактерий Propionibacteriaceae

Микробиом акне

* При повышенном салоотделении, разрастаются колонии D.folliculorum и C.brevis.

* Мета-анализ Zhao et al. (2012 г.), включавший в себя ˃40000 людей пубертатного возраста (11-25 лет), показал достоверную ассоциацию демодекоза с акне.

Паразитический клещ демодекс ассоциирован с акне, но не играет определенной роли в патогенезе этого заболевания. Фолликулит редко вызывается D.folliculorum, наиболее часто он обусловлен дрожжеподобным грибоком Malassezia.

Основные представители микробиома акне

S.epidermidis/C.acnes взаимодействуют между собой и имеют решающее значение в регуляции кожного гомеостаза: в норме S.epidermidis ингибирует рост C.acnes и C.acnes-индуцированное воспаление. Изменение физиологических условий может привести к нарушению этого равновесия с уменьшением количества S.epidermidis и пролиферацией патогенного штамма C.acnes.

Нарушение микробиома кожи с доминированием «патогенных» штаммов C.acnes способствует активации врожденного иммунитета. Однако, пока отсутствуют доказательства участия C.acnes как патогенного штамма.

C.acnes/P.acnes

Метагеномные исследования C.acnes у здоровых и больных с акне позволили выявить шесть ее филотипов (10 риботипов): с акне ассоциирован филотип IA (RT4/RT5) — встречаются только у больных с акне, появляясь спустя 2-3 года от момента начала заболевания.

Биопленка патогенных C.acnes/P.acnes

* при тяжелых формах акне в микробиоме доминируют риботипы 4 и 5 C.acnes RT4/RT5;

* C.acnes RT4/RT5 обладают большей адгезией к кератиноцитам и более вирулентны;

* секретируют защитную оболочку из энзимов и защитных веществ, снижая эффективность лечения.

N.B. При изучении риботипов C.acnes, обнаружены антибиотико-резистентные гены, что свидетельствуето генетически обусловленном влиянии А/Б на бактерию.

Активация врожденной системы иммунитета у больных с акне ассоциирована с хроническим воспалительным ответом

Отмечается дефицит продукции антимикробных пептидов:

* β-дефензины (hBD-2);

* белок S1007;

* α-дефензины (HNP1-3)/

Также снижены бактерицидные свойства пота за счет дефицита белка дермицидина (DCD) в поте.

Под влиянием этих факторов происходит дополнительная колонизация C.acnes/P.acnes.

C.acnes может стать триггером воспаления посредством активации Toll-подобных рецепторов на клетках врожденного иммунитета, вызывая синтез провоспалительных интерлейкинов. Для акне характерна выработка ИЛ-8 и ИЛ-1β, принимающих участие в развитии фолликулярного гиперкератоза.

Экспосом акне

Определяется как сумма всех факторов окружающей среды, влияющих на возникновение, продолжительность и тяжесть заболевания.

Экспосом-факторы: питание, медикаменты, загрязняющие вещества, климатические факторы и психосоциальный образ жизни. Оказывают влияние на течение и тяжесть акне путем взаимодействия с эпидермальным барьером, сальными железами и микробиомом кожи.

Препараты, вызывающие медикаментозные акне

А/Б, противотуберкулезные средства, витамины (особенно группы В), андрогены, прогестины, антидепрессанты, препараты щитовидной железы, цитостатики, допинги, анаболики и др.

При лечении акне, подход должен быть индивидуальным в каждом конкретном случае. Необходимо уточнить наличие сопутствующих заболеваний и других используемых лекарственных средств. Не всегда представляется возможным отменять назначенные ранее препараты, тогда лечение акне проводится в рамках междисциплинарного подхода.

Питание

Корреляция западной диеты с «болезнями цивилизации»: акне, ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет, кардиологические и онкологические заболевания, псориаз.

Общим для всех патологий является активация 2-х сигнальных путей:

* IGF-1 — инсулиноподобного ростового фактора;

* рапамицина (mammalian target of rapamycin complex, mTORC1), контролирующего видоспецифический рост в организме у человека, частая стимуляция которого приводит к неожиданным последствиям — развитию «болезней цивилизации».

Акне и IGF-1

Высоко гликемическая и молочная пища приводят к повышению уровня сахара в крови, инсулина и IGF-1. Под их влиянием увеличивается количество дигидротестостерона в крови, вызывающего изменения в составе липидов кожи и дифференцировке кератиноцитов → развивается фолликулярный гиперкератоз.

Вывод: уровень IGF-1 в крови коррелирует с активностью акне.

Взаимосвязь развития развития акне с употреблением молочных продуктов (Ismail NH и соавт., 2012 г.)

Среди больных с акне, 44% человек употребляли ˃2 стаканов обезжиренного молока в день. Был сделан вывод, что риск развития акне выше при потреблении любого молока. Более строгая корреляция отмечается для обезжиренного продукта за счет добавления в него большого количества сывороточного протеина, оказывающего большее отрицательное влияние на патогенез заболевания по сравнению с жиром в составе цельного молока.

Частота употребления молока и мороженого была существенно выше у пациентов с акне, чем у здоровых лиц. Так, частота развития акне была в 4 раза выше при употреблении 1 мороженого в неделю!

Не выявлено связи между развитием акне и употреблением других молочных продуктов (сыр, йогурт).

Протективная роль Zn, пробиотиков и рыбного жира (Омега-3) определена, однако нет достаточных доказательств, чтобы их включить в перечень диетических факторов, участвующих в развитии заболевания.

Рекомендации по диете

Должны решаться индивидуально для каждого пациента. Исключаются из рациона молочные продукты и продукты с высоким гликемическим индексом (ГИ) не менее чем на 6 месяцев, чтобы оценить возможное участие этих факторов в конкретном случае.

Рекомендуемые продукты: нежирное мясо, диетические сорта рыбы, фрукты, овощи, корнеплоды, яйца, орехи.

Профилактика акне

Диета

Для предупреждения развития акне при половом созревании и снижении риска возникновения «болезней цивилизации» во взрослой жизни:

* минимизировать употребление молока и молочных продуктов у подростков после 12 лет;

* предпочтительны продукты с низким ГИ;

* из белковых продуктов рекомендована рыба.

Иммунотерапия — вакцинация

* IgМ антитела (А/Т) к антигенам (А/Г) С.acnes выявляются у детей, начиная с 4-месячного возраста — и далее пожизненно.

* IgG А/Т к А/Г С.acnes (липаза) у 20% подростков и 17-42% взрослых, А/Т к гиалуронат липазе — у 4-17% взрослых.

* IgG А/Т к С.acnes в крови 13-14 летних подростков пациентов: с легкой степенью акне — 33%, средней — 60%, тяжелой — 100%.

Вакцинация мышей экспериментальными образцами уменьшала воспаление и снижала количество С.acnes.

Обсуждается разработка препаратов и вакцинация детей в препубертатном периоде для более быстрой выработки А/Т, поскольку длительная персистенция акне связана с местным характером воспаления без участия адаптивного иммунитета.

Лечение акне

Клинические рекомендации

* «Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с акне» РОДВК, 2017 г.

* Европейские рекомендации по лечению акне, 2016 г: European evidence‐based (S3) guideline for the treatment of acne.

* Американские рекомендации по лечению акне, 2016 г.: Guidelines of care for the management and treatment of acne vulgaris.

Препараты и схемы лечения, рекомендуемые этими руководствами во многом схожи, основные лекарственные средства представлены во всех документах. Следует отметить, что при любой форме и степени тяжести используются антибиотики (системные или топические).

Препараты для терапии акне (Zaenglein et al., 2016)

Топические

* Ретиноиды: адапален, третиноин и изотретиноин, мотретинид, ретинол- β-глюкуронид, тазаротен.

* Антибиотики: доксициклин и миноциклин, клиндамицин, эритромицин.

* Прочие: азелаиновая кислота (АК), бензоилпероксид (БПО), химический пилинг, кортикостероиды, дапсон, перекись водорода, ниацинамид, салициловая кислота, сульфацетамид натрия, препараты серы, триклозан.

Системные

* Ретиноиды: изотретиноин.

* Антибиотики: азитромицин, клиндамицин, ко-тримоксазол, левофлоксацин, лимециклин, миноциклин, рокситромицин.

* Гормоны: контрацептивы.

* Прочие: клофазимин, кортикостероиды, ибупрофен, сульфат цинка.

Дополнительные

Экстракты и растворы трав с бактериостатическим эффектом: тысячелистник, амарант, экстракт арники, масло базилика, масло огуречника, пивные дрожжи, корень лопуха, календула, чистотел, ромашка аптечная и пр.

Физические — совместно с косметологами

Удаление комедонов, криотерапия, светотерапия, лазерная терапия.

Рекомендации международного глобального альянса

(2018 г.)

1. Ретиноиды играют важную роль в лечении акне. У большинства пациентов с воспалительными акне, комедонами или их сочетанием для терапии первой линии используют ретиноид + БПО.

2. Роль А/Б в терапии акне изменилась: ни топические, ни системные не должны использоваться в качестве монотерапии.

3. Системный изотретиноин — первая линия терапии для тяжелых форм акне.

4. Системный изотретиноин должен применяться до полного разрешения акне. Суммарная кумулятивная доза не определена, требуются дополнительные исследования.

5. Применение системного изотретиноина начинается с малых доз.

6. При акне, поддерживающая терапия должна включать ретиноиды или ретиноиды + БПО. Топические А/Б не следует применять в качестве поддерживающей терапии.

7. АК крем 20% или гель 15% эффективны при терапии акне у беременных и больных акне с поствоспалительной пигментацией.

8. Аппаратное и фотодинамическое воздействие, включая лазеры и пульсирующий свет, не являются терапией первой линии при воспалительных акне.

9. Небольшое количество женщин в возрасте ≥25 лет имеют высыпания на нижней части лица. Топические ретиноиды или ретиноиды + БПО эффективны в лечении взрослого акне.

10. Ранняя эффективная терапия предупреждает развитие рубцов.

Антибиотики

Обладают противовоспалительным и антибактериальным действием.

Критерии контроля и эффективности АБ-терапии

* Эффективность А/Б-терапии определяется не только снижением количества C.acnes, но и дополнительным противовоспалительным действием.

* Клиническая эффективность может не сопровождаться снижением количества возбудителя, поэтому микробиологическое исследование не рекомендуется. Оно проводится только при необходимости дифференциальной диагностики с акне-подобными высыпаниями (грамм-отрицательный фолликулит, Malassezia) или инфекциями кожи (вызванными S.aureus).

Топические антибиотики

Накапливаются в фолликулах и, как предполагается, оказывают лечебный эффект за счет противовоспалительного и антибактериального действия.

Клиндамицин — предпочтительный топический А/Б для лечения акне:

* А/Б широкого спектра действия, оказывает мощное антибактериальное и противовоспалительное действие;

* уменьшает популяцию C.acnes;

* снижает содержание СЖК на 50%;

* доказана терапевтическая эффективность;

* высокий профиль безопасности и хорошая переносимость.

Эритромицин менее эффективен, ввиду роста антибиотикорезистентности С.acnes.

Выбор лекарственной формы

* Лечение акне 1% гелем клиндамицина, назначаемым 1 раз в день, является результативным и безопасным, а по эффективности превосходит терапию 1% р-ром клиндамицина, наносимым 2 р. в день.

* Гель бесцветен, легко наносится на кожу, хорошо переносится, некомедогенен.

Клиндовит — гель клиндамицина

Наиболее доступная форма геля клиндамицина на рынке РФ с дополнительными свойствами: увлажняющим, регенерирующим и противовоспалительным.

* Содержит А/Б клиндамицин 1%.

* Препарат с дополнительным увлажняющим компонентом.

* Основа: аллантоин — дерматопротектор с регенерирующим и противовоспалительным эффектами, эмолент с выраженным смягчающим и противоэритемным действием.

* Согласно результатам исследований установлено что комбинация клиндамицина, аллантоина и эмолента оказывает синергетическое действие.

* Высокая приверженность больных к лечению, доступная цена.

Профилактика антибиотикорезистентности и развития побочных эффектов

* Топические А/Б не рекомендуются в качестве монотерапии ввиду риска развития резистентности.

* Эффективным и целесообразным может быть применение нескольких топических средств, воздействующих на различные звенья развития акне.

* Из Федеральных клинических рекомендаций по ведению больных с акне, РОДВК, 2015 г.: «Топические А/Б… обязательно назначаются в комбинации с топическими ретиноидами или азелаиновой кислотой».

Возможная комбинированная терапия с включением топических А/Б

Легкая степень:

* бензоила пероксид + топический А/Б

или

* топический ретиноид + бензоила пероксид + топический А/Б.

Средняя степень:

* бензоила пероксид + топический А/Б;

или

топический ретиноид + бензоила пероксид + топический А/Б;

или

системный А/Б + топический ретиноид + бензоила пероксид + топический А/Б.

Азелаиновая кислота

* Рекомендована для местного лечения акне легкой и средней тяжести.

* АК, БПО и топические ретиноиды показали сопоставимую эффективность в сравнении друг с другом при лечении акне в виде монотерапии.

* Профиль безопасности/переносимости АК выше, чем у топических ретиноидов и БПО.

* АК крем 20% или гель 15% эффективны при терапии акне у беременных и больных акне с поствоспалительной пигментацией.

Действия АК: противовоспалительное, антиоксидантное, противомикробное, антикератинизирующее, антитирозиназное.

АК обладает антибактериальным и противогрибковым свойствами, хотя не считается А/Б или антисептиком в классическом смысле.

Выгодные позиции АК

* Снижение пролиферативной активности Р.acnes.

* Бактерицидное действие в отношении грамм-положительных и грамм-отрицательных микроорганизмов, включая антибиотико-резистентные штаммы.

* В экспериментах in vitro показано, что 1% АК оказывает действие на грибы рода Candida albicans и Pityrosporum ovale, резистентных к А/Б. Тогда как к АК резистентность не формируется даже при длительном применении.

Азелик — препарат АК

* Содержит АК и сквалан.

* АК — в микронизированной форме. Благодаря этому повышается биодосутпность основного вещества, терапевтическая активность, безопасность, а соответственно и приверженность к лечению.

* Сквалан дополнительно увлажняет кожу и снимает раздражение, улучшает терапевтическую эффективность и снижает побочные эффекты.

* Применяется в лечении постакне и поствоспалительной пигментации.

Варианты комбинации

* АК + топические ретиноиды (Адапален).

* Клиндовит + Азелик.

* Клиндовит + бензоилпероксид.

Достигаемые эффекты: улучшение терапевтической эффективности и дерматологического индекса качества жизни, снижение риска антибиотикорезистентности и развития побочных действий.

Комбинированное лечение потенцирует противовоспалительное и антибактериальное действие отдельных компонентов.

N.B. А/Б назначаются не более 6-8 недель в сочетании с АК, в дальнейшем продолжается монотерапия АК длительно.

Для эффективной терапии акне в подавляющем большинстве случаев достаточно назначить препараты, снижающие колонизацию С.acnes и устраняющие гиперкератоз. При тяжелых формах заболевания, когда такой подход неэффективен и необходимо лечение, направленное на подавление секреции кожного сала (J.Leyden, США, 1997 г).

Перспективы

* Трифаротен — высокоселективная молекула агонист к рецепторам ретиноевой кислоты.

* Тазаротен 0.1% крем — топическая форма препарата из группы ретиноидов.

* Кортехолон-17-пропионат — топический антиандроген, 1% крем, 2 фаза клинических испытаний (КИ) у женщин с акне.

* Дапсон 7.5% гель — средство с антибактериальным и противовоспалительным действием, 3 фаза КИ.

* Эпидо-форте гель — комбинированный топический препарат (0.1% адапален+5% БПО).

* МТС896 — антагонист меланокортин-5-рецепторов себоцитов, 1 фаза КИ.

* Новый системный А/б тетрациклинового ряда.

* Новый топический А/Б-препарат, 3 фаза КИ.

Вопросы

Проведен длительный курс акнекутаном, получена хорошая динамика. Спустя 2 года — обострение. Показан ли повторный курс? Профиль безопасности препарата в плане репродуктивной функции?

При тяжелых формах акне по европейским и РФ клиническим рекомендациям, показаны системные ретиноиды в достаточной кумулятивной дозе, которая пока точно не установлена, но рекомендуется придерживаться 120-150 мг. В ближайшем будущем возможно повышение дозы до 200 мг.

После окончания лечения, возможны как ранние рецидивы (несколько недель), так и отсроченные (несколько лет). Вне зависимости от типа рецидива допустимо повторное назначение акнекутана: ранний (не ранее 6-8 недель после окончания лечения) — укороченный курс, поздний и тяжелая форма — довести до кумулятивной дозы для получения хорошего терапевтического эффекта и минимизации риска рецидива.

Препарат хорошо выводится из организма и не накапливается, поэтому можно планировать наступление беременности после 1-го менструальный цикл с момента окончания лечения. Согласно американским рекомендациям, прием системного изотретиноина, требует обязательной контрацепции как для женщин, так и для мужчин.

Препараты для лечения акне, разрешенные в педиатрической практике?

Адапален разрешен с 12 летнего возраста, адапален + бензоил пероксид — 9-ти лет, системный изотретиноин — с 12 лет. Показаны в основном системные А/Б. В более раннем возрасте допустимо назначение бензоилпероксида, АК, эритромицина при тяжелой форме в препубертатном возрасте.

Ведение пациентов с фолликулярным гиперкератозом в области плеч?

Фолликулярный гиперкератоз часто генетически детерминирован и требует иного подхода к терапии. В базовом уходе обязательно используются эмоленты, назначаются топические и системные ретиноиды, физиотерапевтические мероприятия, но, не смотря на проводимое леченине, заболевание плохо поддается лечению.

Исчезают ли акне полностью или рецидивируют (частота)?

При физиологическом процессе, исчезают полностью к 18-ти годам. Патологический процесс сохраняется и после 18 лет, требуя соответствующего длительного лечения, которое обладает побочными эффектами, что к снижению комплаентности, отказу от терапии и рецидивам. Также рецидив возможен и при правильном лечении, например, при тяжелом течении заболевания. И в этом случае новый подход к лечению с длительной поддерживающей терапией, демонстрирует высокую эффективность.

Максимальное количество дней непрерывного приема А/Б при средне-тяжелой форме акне?

Не более 6-8-ми недель.